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nature 重大发现:癌基因竟不在染色体上?第一作者吴思涵亲身解读! -凯发k8天生赢家一触即发

2023-08-17,,

编辑|李丽
记者|布德鸟
图片提供|吴思涵

今日凌晨,美国加州大学圣地亚哥分校 ludwig 癌症研究所的 paul mischel 教授领导的研究团队发现,
大量的癌并不在上,而是会从染色体上脱落下来,变成一种小型的 dna,称为染色体外 dna(ecdna)
。文章以《circular ecdna promotes accessible chromatin and high oncogene expression》为题
发表在 nature《自然》杂志
上。

△来源nature凯发k8天生赢家一触即发官网截图

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5

文章第一次正面解析了癌基因所在的 ecdna 的结构和基本功能,这为后续的基础与应用研究,奠定了重要的基础。

这一重大发现,是不是意味着癌症可以治愈了?第一作者吴思涵博士为我们亲身解读

癌基因的重大发现,癌症研究的曙光

time
doo:可否介绍一下该研究的背景呢?

吴思涵:
肿瘤是一种基因疾病,它是由抑癌基因的功能缺失,以及原癌基因的功能亢进引起的。在高通量测序的时代,我们已经把肿瘤的基因组给测了个遍,把每一个碱基的突变都测得一清二楚。但
现在问题来了:
癌基因到底存在于什么地方?

教科书告诉我们,基因在染色体上。然而,我们研究团队发现,其实大量的癌基因并不在染色体上,而是会
从染色体上脱落下来,变成一种小型的 dna,称为染色体外 dna(extrachromosomal dna,简称 ecdna)

△图中蓝色的部分为 dna,以染色体的状态存在。而红色的点,则是癌基因。可以发现,大量的癌基因其实并不在染色体上,而是在染色体之外。

此前,我们团队分别在 science《科学》和 nature《自然》杂志上报道,这种 ecdna 在肿瘤中是广泛存在的,大概占了全部肿瘤案例的1/3。这些携带着癌基因的 ecdna,拷贝数往往较高,且其拷贝数是高度动态的。举个例子,它们的拷贝数,会随着细胞复制,还有药物的治疗而改变。
因此,ecdna 的存在,是驱动肿瘤异质性的重要因素,也是导致肿瘤耐药的因素。

time
doo:
这篇 nature 论文报道了什么新的发现?


吴思涵:
这项研究主要有
4
个重要发现:

1.ecdna 是环状的
在生物学中,结构决定了功能。因此,我们首先解析了它的结构。我们团队结合了二代基因组测序、光学匹配(optical mapping)、扫描电镜、透射电镜、3d结构照明显微镜等方法,揭示了 ecdna 的真实结构:和经典的真核生物染色体的纺锤状不同,这些从染色体上脱落下来的 ecdna,形成一个环状的 dna 分子。

△图示扫描电镜下的环状 ecdna 分子

2.ecdna 大量转录癌基因
dna 的一个重要功能,是指导编码基因的转录,产生信使 rna(mrna),并用于指导蛋白质的翻译。我们发现,ecdna 也在执行着同样的功能。然而,ecdna 上面存在着癌基因。而 ecdna 往往可以高达几十甚至几百个拷贝,因此,这些高拷贝的 ecdna,就能转录大量的癌基因产物,从而推动肿瘤的进展。

3.ecdna 的染色质是高度开放的
我们身上的每个细胞,都携带着原癌基因。但在一般情况下,这些原癌基因是不表达的。因为,人体细胞核里面的 dna,是会经历反复压缩折叠,形成常染色质和异染色质。而异染色质里面的基因,是无法表达的,这其中就包括了一些癌基因。

我们的研究发现,在 ecdna 上面,染色质的结构是相对开放的。这就造成了,这些环状 dna 上面的基因,几乎都能被顺利转录出来。换句话说,一旦原癌基因从染色体上脱落下来,形成这种环状的 ecdna,就能够大量表达。

4.ecdna 的环状结构产生了新的基因调控回路
正如第1点所提,结构决定功能。dna 序列之间,是会因 dna 的折叠而产生相互作用的,并进而调控基因表达。而这种相互作用的频率,会随着两段 dna 之间的距离的增大而降低,对基因调控的作用也越来越弱。

△图示 dna 相互作用。在线性的条件下,因基因a和b相邻较近,有较强的相互作用,而c距离a较远,相互作用力较弱。而一旦形成环状的 ecdna,原本距离较远的c就和a相邻,从而增强相互作用。

但是,ecdna 是环状的,这就导致了原本相距很远的 dna 片段,被连接到了一起,从而实现了超远距离的相互作用,实现超远距离的基因调控。这就好比物理学中假想的虫洞超时空旅行,把原本相距很远的空间给连接到了一起——比如哆啦a梦大长篇里面的一个经典剧情。

△《大雄的宇宙开拓史》

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doo:
这项研究对肿瘤的临床治疗有什么重要意义呢?


吴思涵:
要是说,这项研究出来后,肿瘤就有救了,那是非常不负责任的。作为严谨的科学家,我们的解读是:

第一次正面解析了癌基因所在的 ecdna 的结构,并且阐明了其基本功能,这为后续的基础与应用研究,奠定了重要的基础。
由于 ecdna 在肿瘤中广泛存在,因此,解析其结构与功能,将有助于后续一系列问题的研究,包括 ecdna 是如何产生,如何复制,以及如何运动的。
只要找到肿瘤维持 ecdna 稳态的机制,我们甚至有办法研发出一种通用的抗肿瘤策略,即直接靶向ecdna进行抗肿瘤治疗
。但是,目前距离实现这个目标,还有相当长的距离。我们团队,也在不断地超着这个目标前进。

目前我们已经在更大的人群范围中,去研究 ecdna 对肿瘤发生发展的意义。由于是尚未发表的数据,不便透露结论性的东西。目前能讲的是,学术界应该更加重视 ecdna 之于肿瘤的意义。尤其是对研究肿瘤遗传学和基因组学的同行来说,切莫忽视 ecdna 的重要性。

time
doo:听吴博的潜台词,是说 ecdna 一直是被科学家所忽视了,这是什么原因呢?


吴思涵:
是这样的。实际上,有关肿瘤中存在 ecdna 的证据,早在1965年的时候就发现了。然而多年过去,这个发现并没有被写进教科书。我猜,这其中有两个重要原因:

△1965年,the lancet《柳叶刀》首次报道了染色体外 dna 的存在。然而半个世纪过去,却鲜有人重视。

第一,2011年有团队估计,ecdna 阳性的肿瘤案例比例,仅有1.4%。然而我们是不认可这个数据的,也因此催生了我们2017年刊登在 nature《自然》杂志上的研究,指出总体比例应该高达1/3。在某些肿瘤中,这个比例甚至逼近90%。不过,我们也大概推测到为何前人会低估。原因是,ecdna 太小了,在显微镜下,如果不仔细观察,甚至很难发现。我们2017年的研究,是结合了二代测序以及荧光原位杂交技术,这才得以定位 ecdna,从而检出许多以前未能发现的 ecdna。

第二,现在大家越来越依赖于测序技术,而传统的细胞遗传学方法(即在显微镜下观察染色体这类技术),则逐步被遗忘了。然而,虽然测序技术的 dna 序列分辨率很高(即能轻易地解析单个碱基的突变),但其空间分辨率却很低。反过来,细胞遗传学技术,比如荧光原位杂交,虽然不能精确地检查 dna 碱基的突变,但是,其空间分辨率却很高,能够知道癌基因的空间定位。因此,只有将这两项技术结合起来,才能够有效地研究肿瘤遗传学。这也是我们团队所推崇的研究路线:测序和影像,一个都不能少。

△鱼与熊掌不可得兼。虽然基因组测序的碱基序列分辨率极高,但却丢失了空间分布的信息。只有和传统的影像学技术相结合,才能彻底解析肿瘤的基因组。

令人关注的华人生物科学家

time
doo:
可否简单介绍一下你们的科研团队?

吴思涵:
我们是一支精悍、专业的队伍,由 paul s. mischel 教授领导。包括pi、主管、博士后、研究生、研究员和行政助理在内,目前只有9人。然而就是这么一支小队伍,我们在2019年,连发了两篇nature,一篇cell metabolism,还有一篇即将上线的 nature reviews cancer。每一位博后与研究生,都有独立的研究课题,但我们总是相互帮助,参与到每一个人的研究中。这也是我们能够持续保持学术产出的关键。我们欢迎来自世界各地的博士加入凯发k8天生赢家一触即发的科研团队,扩充博士后队伍。

△paul mischel 教授团队(第一排右3),吴思涵(第一排右1),目前有博士后3名,博士研究生2名,研究员1名,实验室主管1名,行政助理1名。

我们的研究领域是肿瘤遗传学与代谢。就如前面所说的,肿瘤是一种基因疾病,因此,
肿瘤研究的根基学科,就是肿瘤遗传学
。不过,在遗传学领域有一个著名“公式”:
基因型 环境 = 表型
。这里的表型,指的就是肿瘤。而基因与环境,就类似种子与土壤的关系。因此,光研究基因是不够,还需要去注重何种环境才能满足肿瘤的生长。
而代谢,正是连结细胞外部环境与细胞内部事件的重要环节
,因此,我们实验室的根基,就是肿瘤遗传学与代谢。
如果对我们实验室感兴趣,还可以访问我们的网站:
https://paulmischellab.org/

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doo:导师 paul mischel 教授是什么样的人?


吴思涵:
我对 paul 的印象,主要可以总结为3点吧:

    思维活跃,思路宽广。他经常可以从“不可思议”的角度提出科学问题,而这正是创新性研究的基础。

    文笔优雅。他写的文字,包括论文,已经到了雅的境界。因为他最开始是学哲学的,后来才进的医学院,并拿到了 md 和 phd 学位,所以他的文字功底非常好。

    对学生和博后给予充分的指导与鼓励。paul 和一些“放养”团队的教授不同,他会主动地参与到每一个人的研究中,除非出差,他几乎每天都在实验室,并且每天花至少5-10分钟和每个人交流工作。

△paul s. mischel, m.d., ph.d,美国加州大学圣迭戈分校病理学杰出教授,美国科学促进会(aaas)会员,美国医师学会会员,美国临床研究协会会员。

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doo:在求学和职业发展过程中,有没有什么事情对你产生了重大的影响?


吴思涵:
我谈两件事,一件和学术有关,一件看似和学术无关但其实非常重要。

第一件事
,是自己迈过了一个坎。在直博的第四、五年间,我发现自己的思维非常局限,感觉在原地踏步,亟需成长。虽然后来拿到了去加州大学做博后的 offer,但是在入职的头一年,发现在研究所三层楼里面,每一个人都是那么优秀,就更加感受到了自己的局限性,甚至有想过放弃学术,发展其他事业。不过后来 paul 跟我说,每一个人能够来到这里,都有一个具体原因。而我之所以能够加入这个团队,是有足够强大的创造力。而当迈过自我否定与怀疑的坎之后,整个人如脱胎换骨,有了新的成长。

第二件
对我成长有极大帮助的,是以前在中山大学读书期间,多年的艺术团经验。其中,合唱团对我的影响是巨大的,不光锻炼了我的发声、口才、办事能力、领导能力,多年的舞台经验也对我个人的形象气质,有重大的助益。比如说,现在去公开场合讲报告,都是信手拈来。当然,这背后也是谨记艺术团老师的教诲:
成功的前提是熟练
。所以我特别感谢中大艺术团的几位老师对我的栽培。同时我也建议师弟师妹们不要一头闷在实验室里,要利用在学校的时间,去全方位培养自己的能力与素质。

△2007年中山大学南校区合唱团演出照片

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doo:
听说你是科普网红?
为什么想着要写科普呢?
目前主要的创作平台?


吴思涵:
呵呵,算是凉掉的过气网红吧。我觉得,作为科研人员,除了做好具体的科学工作外,还需要承担社会责任。因为,科研基金主要来自国家的拨款,而国家的拨款又是从纳税人手里获得的。作为科学家,也应对社会负责任。至少应该在力所能及的范围内,去传播科学知识。当然,这仅仅是我对自己的要求,并不是说每个科学家都必须这么做。

在科普创作中,自己也有很多收获,比如锻炼了表达能力。事实上,如果科学家不会写也不会讲,那是不行的。因为要获取科研经费,是要写申请书的。而为了获得合作机会,也需要将自己的研究成果包装出去,让更多的科学家来对你的科研产生兴趣。

近两年,我的科普平台是
知识星球“真知拙见”(knowledgehot)
。“真知拙见”是一个由海内外教授、博士、高管共同运营的高质量付费订阅中文知识分享社区,在这里可以和许多不同领域的专家共同交流 。特别有意思的是,这篇 nature 论文得到了“真知拙见”社区嘉宾的帮助。其中有个重要的数据分析方法,是和社区里面的同行学来的。

△知识星球“真知拙见”,每天都有精华中文科普知识更新

△知识星球“真知拙见”的豪华嘉宾阵营,领域覆盖文、理、工、商、医、法学科

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doo:接下来在事业上有什么规划呢?

吴思涵:
未来还是想继续从事科研工作。目前在各地寻找一些高校、研究所、或者医院的独立科研岗位。由于目前求职季才刚开始,所以未来半年主要就是在忙这件事,希望能到理想的单位就职。

— 专访华人科学家 —

△吴思涵
吴思涵博士,2009年获得中山大学生命科学学院学士学位,随后以保送直接攻博的方式,进入中山大学中山医学院,师从颜光美教授从事肿瘤研究工作。2014年获得药理学博士学位后,进入美国加州大学圣迭戈分校开展博士后工作。曾获教育部研究生国家奖学金,以及教育部博士学术新人奖。在包括nature,nature reviews cancer等期刊上发表论文与专著19篇。

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